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论文摘要

鉴定功能性食品因子对于食品研究至关重要。其中，食用蘑菇含有天然抗菌化合物，可用于开发功能性食品。本研究从红汁乳菇（Lactarius hatsudake Tanaka）中分离出一种抗菌化合物 ——11,12 - 二氢乳菇紫素（dihydro-LAC），该化合物能选择性抑制结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），包括 80 株耐药菌株，其最低抑菌浓度（MIC）为 7.8 μg/mL。浓度为 500 μg/mL 的 dihydro-LAC 对正常细胞无显著细胞毒性，且能增强链霉素对结核分枝杆菌的清除效果。分子对接和分子动力学模拟结果显示，dihydro-LAC 通过靶向结核分枝杆菌中的 CmaA2 和 MmaA2 酶，干扰其细胞壁合成。进一步的转录和表达研究证实了上述预测靶点的表达下调；此外，靶向代谢组学研究发现，分枝菌酸生物合成过程中出现底物积累。本研究为深入了解食用蘑菇的功能因子提供了宝贵见解，并为特定人群提供了一种新型功能性食品资源。

研究背景

食用真菌作为天然活性化合物的重要来源，富含多糖、多酚、黄酮、萜类和多肽等多种成分，其中红汁乳菇（Lactarius hatsudake Tanaka）作为红菇科野生食用蘑菇，其营养成分与生物活性成分已得到广泛研究，此前研究已发现其含有的多糖具有抗癌作用，其他生物活性成分也展现出抗菌、抗炎和抗氧化等特性。在抗结核领域，食品来源的天然化合物（如多酚类的姜黄素、黄酮类、肽类及萜类）被证实具有抗结核活性，其中倍半萜类作为萜类的一个分支，广泛存在于真菌、植物和海藻中，11,12 - 二氢乳菇紫素（dihydro-LAC）作为一种倍半萜，虽早年间已从食用蘑菇中分离发现，但其一直接受关注较少，生物活性尚未明确。而结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）作为引发结核病的病原体，可通过气溶胶飞沫、未经巴氏消毒的牛奶及受污染肉类传播，每年导致约 1000 万新增病例及 150-200 万死亡病例，且耐药菌株的出现进一步加剧了感染防控与治疗难度，因此开发源于食用资源、生物安全性高的抗结核活性化合物，成为控制结核分枝杆菌感染、推动全球结核病消除工作的重要方向，这也为探索 dihydro-LAC 的抗结核活性提供了研究意义与现实需求。

研究结论

本研究从红汁乳菇中分离得到 11,12 - 二氢乳菇紫素（dihydro-LAC），并首次证实其对结核分枝杆菌（包括耐药临床菌株）具有选择性抑制作用，未来在功能性食品领域具有良好应用前景。通过计算机虚拟筛选发现，CmaA2 酶是 dihydro-LAC 特异性抑制结核分枝杆菌的最潜在靶点；dihydro-LAC 处理会导致结核分枝杆菌细胞壁出现明显损伤。进一步研究验证了上述计算结果：dihydro-LAC 处理后，CmaA2 基因及蛋白表达水平下调，进而导致分枝菌酸生物合成过程中短链脂肪酸积累。

未来将通过诱导突变或基因敲除（如 ΔcmaA2 和 ΔmmaA2 敲除菌株）实验，对预测靶点进行精准分子靶点鉴定；此外，还将在大肠杆菌 BL21 中异源表达 CmaA2 和 MmaA2 重组蛋白，用于体外酶活性抑制实验。同时，将开展体内毒性测试以进一步验证 dihydro-LAC 的生物安全性，且对 dihydro-LAC 进行结构优化或可显著增强其抗菌能力。dihydro-LAC 对耐药临床菌株的活性及低细胞毒性，凸显了其作为潜在先导化合物的应用价值；本研究也证实，具有药用价值的食用蘑菇是极具潜力的宝贵资源，未来具有广阔应用空间 。